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n  plus fréquente des anomalies constitutionnelles de l’hémostase

n  anomalie quantitative ou qualitative du facteur Willebrand (vWF ,Von Willebrand factor), protéine multimérique qui a deux fonctions en hémostase :permettre les interactions des plaquettes avec la paroi vasculaire lésée et assurer le transport et la protection dans le plasma du facteur VIII (FVIII),L’anomalie retentira à la fois sur l’hémostase primaire et la coagulation.

n  Elle est responsable d’un syndrome hémorragique, les  anomalies moléculaires très hétérogènes. La caractérisation précise de la maladie (type et sous type) est importante pour guider la thérapie

n  Sa prévalence varie de 0.5 à 2 % selon les études elle est le plus souvent dominante , les patients ont alors 50% de risque de transmettre la maladie, les sujets qui ont une forme grave (type 3) de transmission récessive, les sujets sont homozygotes ou hétérozygotes composites

 

 

 

 

 

 

FACTEUR WILLEBRAND

 

 

 

 

 

 

 

Le vWF est une glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes, présente dans le plasma, les plaquettes, l’endothélium et le sous endothélium vasculaires. Il est composé de multimères de masse moléculaire de 500 à plus de 15000 Kd ,formé de sous unités identiques de 270 Kd , le géne est localisé sur le chromosome 12 , c’est un tres grand gène de 52 exons, l’ARN messager code pour un precurseur le prePRO Vwf, qui comprend un peptide signal , un propeptide (encore appelé Ag Willebrand II) ET la sous unité mature, le preprovWF contient 4 types de domaines (A à D) répétés de 2 à 5 fois, après clivage du peptide signal , le provWF subit plusieurs étapes de maturation,comprenant une dimérisation,une polymérisation,une glycosylation et le clivage du propeptide.

 

 

 

Plusieurs domaines fonctionnels sont localisés au niveau de la sous unité de vWF,il existe en particulier un domaine de liason au FVIII situàée au niveau de la partie N terminale, deux domaines de liaison pour le collagène situé au niveau des domaines A1 et A3,un domaine de liaison au niveau de la glycoproteine Ib, au niveau du domaine A1 , et enfin un site de liaison pour la gp IIbIIIa localise au niveau de la partie C terminale.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 DIAGNOSTIC CLINIQUE:

v  Le diagnostic clinique repose essentiellement sur l’éxistence d’hémorragie des muqueuses, épistaxis,gingivorragies,ménorragies,hémorragies gastro-intestinales,ecchymoses ,saignement excessif lors des interventions chirurgicales ou extractions dentaires .

 

Chez l’enfant les saignements post traumatiques de la cavité buccale sont assez caractéristiques

Sur le plan clinique , le type 3 correspond à la forme sévère  de la maladie , elle peut prendre le même aspect que l’hémophilie

Les autres formes sont plus modérées , les variants de type 2A présentent souvent à l’âge adulte des hémorragies digestives difficiles à traiter.

 

 

 

L’exploration biologique n’est pas toujours aisée car le facteur Willebrand est une protéine de l’inflammation, elle augmente lors des syndromes inflammatoires , lors du stress et lors de la grossesse , les valeurs normales  sont différentes chez le sujets du groupe O  et les sujets du groupe non O.

 

 

 

EXPLORATION BIOLOGIQUE

 

 

Les tests d’hemostase de routine sont variablement perturbés

Le temps de saignement est souvent allongé, mais peut être normal dans les formes frustres et chez un variant moléculaire particulier (type 2N)

le TCA est allonge quand il existe un déficit important en facteur VIII

 

 

 

L’exploration du facteur Willebrand repose sur le dosage du FVIII (fviii coagulant) et le dosage du facteur Willebrand  en realisant en première intention le dosage de l’activité fonctionnelle du facteur Willebrand

La technique habituelle consiste à mesurer le cofacteur de la ristocétine (Vwf : RCo) c'est-à-dire l’agglutination des plaquettes normales en présence de plasma du malade et de ristocétine, le pourcentage d’agglutination de plaquettes est proportionnel au taux de facteur Willebrand contenu dans le plasma du patient.

 

Plusieurs techniques sont proposées ; la technique de référence consiste à laver des plaquettes (ainsi débarassées de toute trace plasmatique) provenant d’un sujet normal et à mesurer en agrégamétrie l’agglutination de ces plaquettes en présence de dilution du plasma

du malade et de ristocétine, la vélocité de l’agglutination est proportionnnelle au taux de facteur ,actuellement plusieurs techniques commerciales sont proposées

Une autre technique fonctionnelle consiste à mesurer la liaison du facteur Willebrand au collagène  par une technique ELISA (laboratoires spécialisées).

 

 

 

Le dosage du facteur Willebrand antigène (vWF : Ag) Utilise des anticorps spécifiques en immunoelectrophorèse ou le plus souvent par des méthodes immunoenzymatiques (technique ELISA )

LES Resultats sont interprétés en fonction du groupe sanguin, les valeurs normales sont le plus souvent basses chez le sujet du groupe O que chez les sujets du groupe non O , les valeurs sont souvent superieures à 40 % alors que les autres sujets les valeurs sont superieurs à 60%

 

 

 

Devant toute diminution du cofacteur de la ristocétine on doit réaliser un dosage antigénique pour mesurer le ratio Vwf :Ag /Vwf :RcO , un ratio proche de 1 correspond soit à une valeur normale si les taux de facteurs Willebrand sont superieurs à 60% , soit à un déficit quantitatiof en facteur Willebrand , si les taux sont inferieurs à la normale.

 

 

 

Lorsque le ratio est < 0.7 on évoque une maladie de Willebrand de type variant , l’acticité fonctionnelle étant inferieur à l’antigène.

 

 

 

 

 

 

Dans ces cas il est indispendsable de réaliser un test d’agglutination a la ristocetine  en plasma riche en plaquettes (RIPA) .Ce test est réalisé en présence de plusieurs doses de ristocétine

L’analyse de migration des multimères par electrophotrèse en gel d’agarose contenant un agent dissociant les multimères est réalisée par les centre spécialisés cette analyse permet d’apprécier la répartition des multimères dans le plasma selon leur poids moléculaire, absence totale de multimères , diminution des multimères de haut poids moléculaire et / ou de multimères de poids intermédiaires.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tableau

Differents types de maladies de Willebrand

 

 

 

 

 

 

L’analyse genetique n’est pas utilisée pour le diagnostic en pratique courante , les mutations sont nombreuses

Ces différents tests permettesnt de classer la maladie en type 1, 2 et 3

Type1 déficit quantitatif partiel en facteur Willebrand de transmission autosomale dominant

Type 2 regroupe les anomalies qualitatives , la plupart étant associées à un défaut de sa structutre numultimérique, la transmission est dominante sauf pour certains sous tyypes ou elles est recessive

Le type 3 est caracterise par une absence totale dans le plasma et les compartiments cellulaires du facteur Willebrand de transmission autosomale recessive

 

 

 

 

 

 

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

 

 

 

Se pose esssentiellement avec :

 

 

 

HEMOPHILIE A MODEREE

LES dosages du facteur willebrand permettre de repondre à la question, le diagnstic reste délicat dans le cas du type 2N , le mode de transmission est différent, l’etude de la fixation du FVIII est parfois indispensable pour la confirmation du diagnotic.

 

 

 

MALADIE DE WILLEBRAND ACQUISE

Qui concerne le plus souvent les sujets âgés et laes patients porteurs d’une immunoglobuline monoclonale ou d’une pathologie hématologique (syndrome lymphoproliféraif) , il s’agit d’une fixation des multimères de haut poid moleculaire sur un clone cellulaire anormal

De facon plus execeptionnelle, il s’agit d’auto-anticorps  qui exercent un effet inhibiteur de l’activité cofacteur de la risticétine . le plasma du malade inhibe l’agglutination à la ristocétine d’un plasma normal. 

 

 

 

TRAITEMENT

v  Traitement:

 

v  EN PRIORITé ON EVOQUE LA POSSIBILITé DE TRAITER par la DDAVP ( Déaminodéarginovasopressine) cette molécule a la capacité de libérer les resrves cellulaires du facteur Willebrand et d’augmenter ainsi le taux plasmatique., la desmopressine permet d’augmenter de 2 à 5 fois le taux basal du facteur Willebrand permettant de reduir le risque hémorragique lors des interventions chirurgicales

 

v 

 

v  Il existe deux voies d’administration : la voie inraveineuse par perfusion lente de MINIRIN , LA VOIE INTZRANASALE PAR PULVéRISATION D’Octim

 

v 

 

v  Cet traitement estinefficace  dans les formes sévères de type 3 et il est déconseillé de l’utiliser dans les variants de type 2B pour eviter d’aggraver la thrombopénie ,il est ratrement efficace dans le type 2A

 

v  Il est impératif que les patients subissent une épreuve thérapeutique afin de tester l’éfficacité biologique de cette molécule car certains patients ne répondent pas à la desmopressine après caractérisation du type de déficit en facteur Willebrand apres avoir realiser cette épreuve thérapeutique , il est conseillé de remettre une carte au patient qu’il pourra transmettre aux medecins qui le prendront en cherge en cas de probéème hémorragique ou en cas de chirurgie.

 

v 

 

v  En cas d’echec de la desmopressine , on peut envisager un traitement substituitif par concenztré de facteur WILLEBRAND .